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HIV治療薬指向したCXCR4拮抗薬、PK改善の為に閉環した独自の骨格の利用。置換基シャッフル、そしてパテントバスター戦略

Catalano JG, Gudmundsson KS, Svolto A, et al. Synthesis of a novel tricyclic 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-1,10-phenanthroline ring system and CXCR4 antagonists with potent activity against HIV-1. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(7):2186–90.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002209



Miller JF, Gudmundsson KS, Richardson LD, et al. Synthesis and SAR of novel isoquinoline CXCR4 antagonists with potent anti-HIV activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10004592


Skerlj R, Bridger G, McEachern E, et al. Design of novel CXCR4 antagonists that are potent inhibitors of T-tropic (X4) HIV-1 replication. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(5):1414–8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000345


GSK社ではCXCR4拮抗薬をHIV治療薬として開発しようとしており、第1報では3級アミンのメチル基をテトラヒドロキノリン環に巻き込んだ新規性の高い3環性構造をデザインした。この部分構造はGSKの非公開報告で確立されたもの。シクロヘキサンジオンにプロパギルアミンを作用させテトラヒドロキノリノン3に変換し、リチオ化後、アクリロニトリルに付加、シアノ基をラネー還元すると閉環する(Scheme 1)。ユートマーのシス体は、3にアクリル酸エチルを作用させ、一方でケトンをキラル補助基でアミノ化、続いてエステルをLAH還元後メシル化、閉環、脱保護で得られる(Scheme 2)。この変換で活性はそれほど影響はないが、クリアランスが低下して、血中持続性が改善、AUCとBAが向上した。第2報では、三つのアミン性窒素と末端のアミノ基がファーマコフォアと考え、ベンズイミダゾール部分を他のヘテロ環に変換し、アミノ側鎖は置換基の出す位置を変える事ができている事を確認した。第3報は第1−2報のGSK社のAMD070を元にしたジェンザイム社等からのデザインの報告で、シクロヘキサンを開環するアプローチ3と、ベンズイミダゾールを単環の2にするアプローチをとり、そしてこれらアプローチをハイブリッドした4で最適化している。
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