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SCH28080の課題、肝毒性克服の為のデザインと合成

Palmer AM, Grobbel B, Jecke C, et al. Synthesis and evaluation of 7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridines as potassium-competitive acid blockers. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(24):6240–64.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17975907

Palmer AM, Münch G, Brehm C, et al. 5-Substituted 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridines as inhibitors of gastric acid secretion. Bioorganic & medicinal chemistry. 2008;16(3):1511–30.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17962023


P-CABとして開発されていたイミダゾピリジンSCH28080は、代謝物由来の肝毒性の為に開発が中止されていた。ここを解決すべき問題点に設定し、代謝を受けやすいシアノメチル基を変換する事にフォーカスし、次にベンジルアルコール部をイミダゾピリジン7位で固定化した3環性化合物ジヒドロピラノイミダゾピリジンをデザインして合成、そのSARを検証した。3環性構造は、イミダゾピリジンからクライゼン転位、オレフィン・メタセシスを利用して構築している。第2報ではP-CABには化合物の酸性度、脂溶性が重要と考え、ピロロピリミジンの合成法を設定し、周辺置換基によってそれら物理化学的パラメーターを制御し、SARを検証している。
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