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ベンジル置換基は計算でホールド構造、結晶でエクステンド構造。後者をピラン構造で固定化して代謝毒性軽減

Palmer AM, Chrismann S, Münch G, et al. Spiro(imidazo[1,2-a]pyrano[2,3-c]pyridine-9-indenes) as inhibitors of gastric acid secretion. Bioorganic & medicinal chemistry. 2009;17(1):368–84.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19026549


代謝物の肝毒性で中止したSCH28080のベンジル部分は計算によって得られた安定構造はホールド・タイプだが、結晶ではエクステンド・タイプであった。エクステンド・タイプを固定化したピラン誘導体で、毒性リスクは軽減され、P-CABで重要なpKaを制御するように最適化してBYK311319を見いだした。本報ではAr部分をピランとスピロ環で連結させた8、9をデザインして合成した。スピロ環構築で鍵となるのは、クロス・メタセシスとブレンステッド酸による環化で、この中から複数の候補化合物を見いだす事に成功した。
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