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原子1つ入れ替えて酸性度低下、経口吸収性激的改善

Li H, Tatlock J, Linton A, et al. Identification and structure-based optimization of novel dihydropyrones as potent HCV RNA polymerase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2006;16(18):4834–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16824756

C型肝炎治療薬として、ファイザー社のHepatitisCポリメラーゼ阻害薬の報告であるが、既報のジヒドロピロン誘導体は、BA2%と動態面に問題があり、その原因が高い酸性度(pKa = 4-5)に起因すると考えて、ジヒドロピロンのリンカーの硫黄原子を炭素原子に変換したところ、酸性度は10-100倍低下し(pKa = 5-7)、動態も劇的に改善(BA42%)した。構造最適化によって活性を向上させ、候補化合物はキログラムオーダーの合成法も確立している。原子一つ入れ替える事で酸性度を変化させ、動態を改善した成功例である。
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