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SBDDの頼りすぎに注意

Klimkowski VJ, Watson BM, Wiley MR, et al. D-phenylglycinol-derived non-covalent factor Xa inhibitors: effect of non-peptidic S4 linkage elements on affinity and anticoagulant activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(21):5801–5.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17881231


イーライ・リリー社で見いだしたファクターXa阻害薬フェニルグリシンアミドは、酵素結晶とのドッキングからアミド結合部が水素結合して活性に寄与していると推定された。ところが、アミド結合をエーテルリンカーに変えると、活性はむしろ向上した。実際に得られた結晶構造からエーテル酸素原子は水を介した水素結合を形成して相互作用している事が判明した。最初のドッキングの時点でのSBDDでのデザインに頼りすぎると、このような変換を取りこぼす可能性もある。SBDDで予測できる事の限界を知って、それ以外の検討もすべきという教訓になる。
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