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毒性リスクのビアリールアミン脱却:アミドシャッフル

Qiao JX, Chang C-H, Cheney DL, et al. SAR and X-ray structures of enantiopure 1,2-cis-(1R,2S)-cyclopentyldiamine and cyclohexyldiamine derivatives as inhibitors of coagulation Factor Xa. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(16):4419–27.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17588746

BMSのファクターXa阻害薬ラザキサバンの発見以降の研究は、潜在的な毒性リスクとなるP4部位ビアリールアミド構造の脱却に集中しており、その結果として、アピキサバンが創出された。ここでは、その目的の最適化の一環が報告されている。ここではアニリドのアミドをシャッフルしてこのリスクを回避した。しかし、ファーマコフォアを固定化するシクロペンチルジアミン構造は代謝安定性に問題があった。そこで、このテンプレート母核を変換し、代謝安定性を改善し、活性保持の為に、蛋白とのドッキングも利用した。
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