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毒性リスクのビアリールアミン脱却:2級アミド環化

Varnes JG, Wacker DA, Jacobson IC, et al. Design, structure-activity relationship, and pharmacokinetic profile of pyrazole-based indoline factor Xa inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(23):6481–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17933529

BMSのファクターXa阻害薬ラザキサバンの発見以降の研究は、潜在的な毒性リスクとなるP4部位ビアリールアミド構造の脱却に集中している。ここではリスクの高い1級アニリドタイプのラザキサバンを、よりリスクが低いと期待される2級アニリドタイプに変換する合成方針をとっている。2級アニリドにする際には、隣接するベンゼン環側へと間を固定化する。固定化するサイズは5−7では5員環がベスト。ラザキサバンのアミドNHとオルト位フッ素の分子内擬水素結合性の平面性をミミックした結果かもしれない。次にR2側置換基を探索して、阻害活性、細胞系活性、選択性の調節を試みている。in vitro活性面と動態面でラザキサバンを上回る化合物は見いだしていないが、これも1級アニリド構造変換のアプローチの一つである。
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