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等価体的変換:縮合ピラゾールをスルホンアミドに変換

Smallheer JM, Wang S, Laws ML, et al. Sulfonamidolactam inhibitors of coagulation factor Xa. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(7):2428–33.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18329876

BMS社のファクターXa阻害薬アピキサバンのフォローアップ研究で、フェニルピラゾール部分を開環、最適化してクロロナフチルスルホンアミドタイプを見いだしている。一見大きな構造変化をしているが、Fig. 1の重ね合わせでは良く重なっていて、縮環構造を開環していく展開として興味深い点である。ここで初期に見いだした化合物は、FXa阻害活性が2.2nMと強いが、PTアッセイでは102μMと弱い。この化合物はclogPが5.63と高く、蛋白結合率が高い事が原因と考えて、側鎖にフレキシブルな極性官能基を導入し、結果的にFXa阻害活性が0.016nMと強力で、PTアッセイで1.7μMの化合物を見いだしたが、今度は膜透過性が下がって動態に問題が生じた(BA 4%)。ひとたび落ちきった物性面を、側鎖の変換で改善しようという試みは、結果的に別のパラメーターが悪化する可能性がある事、また、リガンド結合効率の観点からも効率が悪い事から、限界のあるアプローチだという事を確認する事ができ、最初に物性面に優れた質の高いリードを見いだす事の重要性を再認識させられる内容にも見える。合成面では、ラクタム構造の構築に、テトラヒドロフランカルキサミド構造を開いて巻き返して取ってきている。
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