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等価体的変換:創薬温故知新、H2ブロッカーのデザインをFXa阻害薬に適用

Shi Y, Zhang J, Shi M, et al. Cyanoguanidine-based lactam derivatives as a novel class of orally bioavailable factor Xa inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(15):4034–41.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19541481

チオウレアもしくはケテンアミナールリンカーを、等価体のシアノグアニジンに変換し、血中持続性を高めて活性を向上させようというアプローチ。この変換は、論理的薬物設計でノーベル賞を受賞したジェームス・ブラックらのH2受容体拮抗薬のメチアミドからシメチジンに展開した際の鍵となる変換である。ここでは、シアノグアニジン構造は、L字型のコンフォメーションをとりやすい為に、FXa阻害活性を出すのに都合が良かった。それは酵素との結晶構造解析を見てもよくわかる。ベンゾフラン部分、その置換基、ラクタム、アミドの順に最適化して、BMS-26223を見いだした。
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