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等価体的変換:グアニジンをスルホンアミドに変換、蓄積されたナレッジをフル活用

Shi Y, O’Connor SP, Sitkoff D, et al. Arylsulfonamidopiperidone derivatives as a novel class of factor Xa inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(24):7516–21.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11008894

BMS社の7員環カプロラクタムリンカーを5−6員環に環縮小したケモタイプを指向している。デザインされた化合物は、深いS1ポケットとボックス型のS4ポケットにL字型で阻害薬は相互作用している。結晶情報から、グアニジン部分はスルホンアミドで置き換えられると考え(なお、この構造は先に報告された縮合ピラゾールを開環された部分構造でもある)、デザインした6員環のベンゾフランスルホンアミドピペリジノン4で1.1μMの弱い活性を示したので、この最適化を続行した。S1ポケットの最適化は、これまでの培われたFXa阻害薬のナレッジが存分に利用される事になる。すなわち、ベンゾフランはチオフェンにすると活性は12μM減弱するが、オレフィンリンカーを介したチオフェン10は61 nMと192倍の活性向上を果たした。ベンゾチオフェン12では3μM程度だが、クロロ基をいれた14では活性は46倍向上。メチル基を入れた15では2μMと活性向上の効果は小さい。これはFXaで有名なメチル基に比べて強力な脂溶性を持つクロロ基がAsp189とのCl-π相互作用と、クロロ基による誘起されたアリール環の分極効果による静電的相互作用で説明できる。ベンゾチオフェンは末端にクロロ基を持てばナフタレン、ベンズイミダゾール、ビチオフェン、チエノピリジンにも変換が可能(19−23)。次にP4部位の最適化で、ピロリジンを鎖状にすると活性消失(データ未掲載)、ピロリジンタイプ、その他の環状構造は許容で、3環性の40では13 nMの活性、細胞系では4.1μMの強力な活性を示した。結晶情報と蓄積されたナレッジがあるとこれほどまで劇的な構造変換ができるものかと思わせる内容である。最初の環縮小とリンカー変換の2箇所を同時に変換するのは通常はうまくいかないが、それが機能したのも結晶情報があるためである。さらにL字型ファーマコフォアとS1の過去のナレッジとクロロ基の効果を組み合わせて、置換基多様性あるリガンドを創出する事に成功している。
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