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マルチハロゲン化された化合物、動態良好

Hoyt SB, London C, Ok H, et al. Benzazepinone Nav1.7 blockers: potential treatments for neuropathic pain. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(22):6172–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17889534

Hoyt SB, London C, Gorin D, et al. Discovery of a novel class of benzazepinone Na(v)1.7 blockers: potential treatments for neuropathic pain. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(16):4630–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17588748


Nav1.7拮抗薬は神経因性疼痛治療薬となる事が期待される。第1報でMerckの社内ヒット化合物ベンズジアゼピンから、芳香環を一つ減らして構造最適化したベンズアゼピノンを見いだした。この化合物は、動態面に問題がある為、2報目ではこれを解決する為のデザインと合成を報告している。ベンズジアゼピノンの推定代謝部位は、フェニル環とベンジル部と推定し、ここの変換を実施。ベンジル部をエーテル結合に変換、フェニル環を電子不足のピリジンに変換して動態は改善しなかったが、アミノ基のパラ位に相当する位置にクロロ基を導入すると、BA, AUC, クリアランスと血中半減期といった動態パラメーターは改善した。最終工程でマルチハロゲン化されたフェニル基をいくつか合成してSARを検証している。見いだされた化合物は、塩素が3つ、フッ素が5つ入っていたり、塩素が1つ、フッ素は7個入っているが、BAは70-90%で、血中濃度やCmaxも良好な結果を示している。マルチハロゲン化した化合物は脂溶性が高く、蛋白結合率などの影響が高くなると考えてしまうが、これらの化合物は、臨床化合物のメキシレチンに匹敵する薬効を示している。フッ素一つ入れるだけでhERG阻害が劇的に減弱している点も参考にできる。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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