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フラン環が代謝安定性の低さの元凶

Kort ME, Atkinson RN, Thomas JB, et al. Subtype-selective Na(v)1.8 sodium channel blockers: identification of potent, orally active nicotinamide derivatives. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(22):6812–5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10012576


Abott社のNav1.8拮抗薬A-803467はチャンネル選択性に優れるが、溶解度が低く経口吸収性が悪かった。代謝的に不安定なフラン環をN含有ヘテロ環に変換し、この代謝的課題と溶解度改善によって経口吸収性の改善を指向している。見いだした化合物31は3 nMの強力な活性とNav. 1.2, Nav.1.5に対して100倍以上の選択性、hERG、さらに末梢知覚神経発現受容体TRPV1, P2X2/3, Cav2.2, KCNQ2/3に対する阻害活性は100μM以上、CEREPで70種類のターゲットに対して選択性を示し、溶解度も改善し、経口吸収性は向上した。
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