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化合物でつなぐ抗炎症薬:COX→FLAP→mPGES

Riendeau D, Aspiotis R, Ethier D, et al. Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2 synthase (mPGES-1) derived from MK-886. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2005;15(14):3352–5.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15953724

Côté B, Boulet L, Brideau C, et al. Substituted phenanthrene imidazoles as potent, selective, and orally active mPGES-1 inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(24):6816–20.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18029174



非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、プロスタグランジン生合成に関わるアラキドン酸カスケード上流部のCOXを阻害する事で薬効を発現する。さらに、下流部のmPGESを阻害する事は、新規メカニズムによる新たな抗炎症薬となる事が期待される。たとえばメルクのインドール誘導体インドメタシンは、NSAIDとしてはじめて世に出てた化合物である。さらにこの独自のインドール誘導体から、抗喘息薬となるFLAP阻害薬MK-866を見いだした。このFLAP阻害薬には、弱いmGPES阻害活性があったので、この弱い活性を本命の活性に引き上げ、元のFLAPの活性を消失させるアプローチによって、ナノモルオーダーの強力な阻害活性を示す化合物を見いだしている。こうして見いだしたインドール誘導体はカルボン酸を含む為に、細胞系での活性が弱かった。そこで、第2報では細胞系で活性が減弱しない新規ケモタイプとしてカルボン酸を含まないフェナントレン誘導体から構造最適化している。見いだした化合物は、ナノオーダーの活性を示し、細胞系でもサブマイクロオーダーの活性を示した。特に重要な点として、この報告は当時としてはヒト全血アッセイで活性を確認した最初の例であり、そのIC50値は、メルクのCOX-2阻害薬エトリコキシブMK-663に匹敵する。さらに、ラットmPGESでは活性はないが、モルモットで活性を示し、30-100 mg / kgの経口投与で薬効を示している。ラットの動態は、20 mg / kgでBA68%となっている。
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