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オーロラキナーゼ阻害薬GSK1070916:インサーマンタルな阻害様式による開発品。さらに再フラグメント化で新規リード探索

Adams ND, Adams JL, Burgess JL, et al. Discovery of GSK1070916, a potent and selective inhibitor of Aurora B/C kinase. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(10):3973–4001.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20420387

Medina JR, Grant SW, Axten JM, et al. Discovery of a new series of Aurora inhibitors through truncation of GSK1070916. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(8):2552–5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1000301X

GSK社のオーロラ・キナーゼ阻害薬では、リード化合物12cがCYP2C9, 2D6阻害が非常に強いという課題を有していた。この課題を克服する事を一つの指標に、R1、R2、R3部分をそれぞれ最適化した。R1はエチル基がベストで、R2ではフェニルを外してキナーゼ選択性が獲得された。R3にジメチルアミノベンジル基導入で細胞系活性向上し、結合乖離速度がずっと遅くなってインサーマンタルな阻害を示した。これによって開発化合物GSK1070916を見出した。第2報ではオーロラキナーゼ阻害薬の新規系統を創出する為に、開発化合物GSK1070916が化合物1から最適化されて合成された背景を元に、ここではこの構造を改めてフラグメンテーションし、リガンド効率としてBEIを指標に、重要な部分を見極め新規リード探索を実践している。
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