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オーロラキナーゼ阻害薬:SBDDなど各社のアプローチ

Coumar MS, Leou J-S, Shukla P, et al. Structure-based drug design of novel Aurora kinase A inhibitors: structural basis for potency and specificity. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(4):1050–62.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140666

Cee VJ, Schenkel LB, Hodous BL, et al. Discovery of a potent, selective, and orally bioavailable pyridinyl-pyrimidine phthalazine aurora kinase inhibitor. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(17):6368–77.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20684549

Blanchard S, William AD, Lee AC-H, et al. Synthesis and evaluation of alkenyl indazoles as selective Aurora kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(8):2443–7.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10003392

Wang S, Midgley CA, Scaërou F, et al. Discovery of N-phenyl-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine aurora kinase inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(11):4367–78.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20462263

Chiang C-C, Lin Y-H, Lin SF, et al. Discovery of pyrrole-indoline-2-ones as Aurora kinase inhibitors with a different inhibition profile. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(16):5929–41.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm1001869

Abraham S, Hadd MJ, Tran L, et al. Novel series of pyrrolotriazine analogs as highly potent pan-Aurora kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(18):5296–300.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.07.027


Zhang L, Fan J, Chong J, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of pyrazolopyrimidine-sulfonamides as potent multiple-mitotic kinase (MMK) inhibitors (part I). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(18):5633–7.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.06.129


Curtin ML, Heyman HR, Frey RR, et al. Pyrazole diaminopyrimidines as dual inhibitors of KDR and Aurora B kinases. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(14):4750–5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12006701

第1報では台湾ROC社のオーロラキナーゼ阻害薬の実例で、アステックスと同様にピラゾールのヒット化合物からSBDDで展開しているが、化学的安定性が心配なヒドラゾン構造を有しているのが特徴的である。結晶情報を使って33 nMまで活性を向上させている。第2報ではアムジェンのSBDDを活かした実例である。アントラニル酸構造を持つ6jでは溶解度が悪く経口吸収性がほとんどないが、これを環化させたフタラジンでは溶解度も向上し、経口吸収性に優れたプロファイルを示した。芳香環への環化は溶解度は下がるように思えるが、アミノフタラジンの塩基性効果もあるのかもしれない。第3報のSBioファーマ社は、結晶とのドッキングを利用したSBDDであるが、ヒット化合物のインダゾール部分をシンプルなスチレン構造に変換した点が特徴的である。第4報のサイクラセル社は、アミノピリジン系化合物をドッキングによるSBDDで、臨床開発化合物CYC116まで導いている。第5報ではマルチキナーゼ阻害薬スーテントの側鎖変換(ピロール部分をインドリノン構造へと変換)からでもオーロラキナーゼ阻害活性を引き出せつ、という内容である。第6報のAmbit社は、VX-680のピペラジンーピリミジン部分を縮環ピロロトリアジンにした1で誘導化している。ピロール環上置換基導入は良好な結果を与えないが、アミド側鎖に極性基を入れる事で見出した17lは細胞系活性が増強、VX-680に匹敵するビボでの活性を示したが、深刻な体重減少が副作用として確認されている。第7報のBiogen社は、CDK1とのデュアル阻害作用で特徴を出している。第8報のアボット社は、他社競合品であるKDR及びオーロラBのデュアル阻害薬AS703569を自社内でプロファイリングした結果、活性、溶解度共に優れていたのでこれをリードに最適化を実施している。その方針は、ベンゼン環をピラゾールに変換する事で、その後にピラゾール側鎖と特徴的なノルボルネン骨格の変換を試みる、という内容であるが、ここでは残念ながらキナーゼに対する選択性の低い化合物に終わっている。
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