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オーロラキナーゼ阻害薬SCH1473759周辺:物性改善に等価体変換と溶媒方向への極性基導入

Meng Z, Kulkarni BA, Kerekes AD, et al. Bioisosteric approach to the discovery of imidazo[1,2-a]pyrazines as potent Aurora kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(1):592–8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10014599

Belanger DB, Williams MJ, Curran PJ, et al. Discovery of orally bioavailable imidazo[1,2-a]pyrazine-based Aurora kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(22):6739–43.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1001276X


オーロラキナーゼ阻害薬のイソチアゾール1や2では経口吸収性が低いので、この改善を指向している。第1報では、イソチアゾールの硫黄原子が活性に重要と分かっているので、ここを固定してチオフェン、チアゾールといった等価体への変換を採用。チオフェンは置換位置2カ所を検討している。脂溶性低下にアミン性置換基を入れてPK改善に成功した。第2報では、イソチアゾール部分は残し、物性改善の為に溶媒方向へ溶解度向上の置換基探索した。
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