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マクロサイクルの調整で物性制御

Raboisson P, Kock H de, Rosenquist A, et al. Structure-activity relationship study on a novel series of cyclopentane-containing macrocyclic inhibitors of the hepatitis C virus NS3/4A protease leading to the discovery of TMC435350. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(17):4853–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18678486

Raboisson P, Lin T-I, Kock H De, et al. Discovery of novel potent and selective dipeptide hepatitis C virus NS3/4A serine protease inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(18):5095–100.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18722116

Vendeville S, Nilsson M, Kock H de, et al. Discovery of novel, potent and bioavailable proline-urea based macrocyclic HCV NS3/4A protease inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(23):6189–93.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18954982


C型肝炎治療薬として、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬の報告で、ベルテックス、GSKやシェリングのペプチドミミックプロリンアミドが第一世代であるのに対して、マクロサイクルを形成させた高活性化合物が第2世代として報告されいてる。このような背景の元、チボテック社は、ファースト・フォロアのアプローチとして第1報で共通構造のプロリン部分のNをCに変えたシクロペンタンタイプを検証している。化合物5はクリアランスが高く、胆汁への移行がその原因と考えられたので、この問題の解決に、鍵となるキノリン部分の側鎖を変換し、動態面で優れたTMC435350を見いだした。第2報では、BILN2061のカルボン酸パートの変換として、アイソステリックなアシルスルホンアミドを利用している。結果的にインビトロの活性は向上したが、カルボン酸に比べて代謝安定性が悪化している。代謝安定性改善のアプローチとして、マクロサイクルの15員環がフレキシブルなストランドをミミックしており、アミド結合が切断される為と推定した。この仮説を確かめる為に、より歪んで固定化された14員環に固定化すると、望みどおり代謝安定性は改善した。また、このような歪んだ環構築に成功したのもRCMを利用している点にある。キノリン環の置換基とアシルスルホンアミドのマイナーチェンジによって最適化された化合物19lを導いている。マクロサイクルのファインチューニングが物性プロファイルに与える実例である。第3報ではβストランドミミックの大環状マクロサイクルの続報で、プロリン部分をウレアリンカーにすると、P3サイトに必須と思われた置換基がなくても活性は強く、薬物動態の良い化合物を見いだす事に成功した。
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