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ボセプレビルのバックアップ、ナルラプレビル創製

Velázquez F, Venkatraman S, Blackman M, et al. Design, synthesis, and evaluation of oxygen-containing macrocyclic peptidomimetics as inhibitors of HCV NS3 protease. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(3):700–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19154150

Arasappan A, Padilla AI, Jao E, et al. Toward second generation hepatitis C virus NS3 serine protease inhibitors: discovery of novel P4 modified analogues with improved potency and pharmacokinetic profile. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(9):2806–17.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19371095

Bogen SL, Pan W, Ruan S, et al. Toward the back-up of boceprevir (SCH 503034): discovery of new extended P4-capped ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease with improved potency and pharmacokinetic profiles. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(12):3679–88.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19456105

Chen KX, Vibulbhan B, Yang W, et al. Novel potent inhibitors of hepatitis C virus (HCV) NS3 protease with cyclic sulfonyl P3 cappings. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(4):1105–9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19168351

Velázquez F, Sannigrahi M, Bennett F, et al. Cyclic Sulfones as Novel P3-Caps for Hepatitis C Virus NS3/4A (HCV NS3/4A) Protease Inhibitors: Synthesis and Evaluation of Inhibitors with Improved Potency and Pharmacokinetic Profiles. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100319113052016.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm9016027

Bennett F, Huang Y, Hendrata S, et al. The Introduction of P4 Substituted 1-Methylcyclohexyl Groups into Boceprevir®: A Change in Direction in the Search for a Second Generation HCV NS3 Protease Inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002635

Arasappan A, Bennett F, Bogen SL, et al. Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:100215100054055.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml9000276


シェリングではC型肝炎治療薬HCVNS3阻害薬として世界に先駆けてファースト・イン・クラスのボセプレビルを見出しており、そのバックアップ研究を継続している。第1報ではP1とP3部分は結晶構造を考えるとマクロサイクルを形成させるのが有効と考えられた。βストランドミミックのマクロサイクルは活性向上と共に薬物動態の改善が期待できる。マクロサイクルは15−17員環に絞って、リンカー部分をエーテル、アルキル、スルホン、カーバメート、ケトンなどで最適化を検討している。第2報、3報ではボセプレビルの周辺最適化で、活性と経口吸収性、肝臓組織濃度を向上させている。第4報ではキャッピング部分にサルタムを入れて最適化する。第5報ではP3キャップのスルホンを閉環固定化して経口吸収性を改善させた。第5報ではP4部分ウレア置換基をシクロヘキシルに、そしてP3キャップ末端置換基を探索し、PKに優れた第2世代を指向した。スルホンを持つタイプでアドバンテージがあった。第6報では、P4部分のウレアリンカーをシクロヘキシルメチルスルホンに置換する事で細胞系での活性は向上させ、サルの経口吸収性が改善した。しかしラットは経口吸収性が低いので、解決する為にP1置換基を最適化し、適したブチル基を見いだした。この際にテンプレートに使っていたP'部分はアリル基であり、これはトキシコフォアで毒性リスクが懸念され、ヒドロキシグルタチオン付加物を与えた。よって、最終的にこのP'を最適化し、シクロプロピルアミドを有するフェーズ2開発中のナルラプレビルを見いだした。見出された化合物の合成法として、カラム精製無しの合成ルートScheme 3を見いだしている。
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