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ダブル・マクロサイクル!

McCauley J a, Rudd MT, Nguyen KT, et al. Bismacrocyclic inhibitors of hepatitis C NS3/4a protease. Angewandte Chemie (International ed. in English). 2008;47(47):9104–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18925594

C型肝炎治療薬HCVNS3阻害薬ではβストランドをミミックするデザインと酵素活性中心のウォーヘッドのデザインが検討されてきた。第1世代は鎖状構造であったが、第2世代ではβストランドのP1ーP3でマクロサイクルを形成した大環状タイプが報告され、メルクでは独自にNMRや結晶情報を活かしてP2−P4でマクロサイクルを形成するタイプを見いだして展開していた。この報告で、メルクの研究者は、P1−P3とP2−P4の二カ所で閉環した驚異のダブルマクロサイクル構造の合成を達成している。メルクでは古くは1980年代からソマトスタチンのβターンをミミックした環状ペプチドアナログ、アスパラギン酸プロテアーゼのレニン阻害薬でアンジオテンシノーゲンペプチドから展開したマクロサイクルを報告しており、その後もセリンプロテアーゼのトロンビン阻害薬、アスパラギン酸プロテアーゼのBACE阻害薬、さらにファルネシルトランスフェラーゼ、GPCRではグレリンやオレキシンでも利用されてきたメルクのドラッグデザインの一つの共通コンセプトであったが、HCV阻害薬の研究で、ついにマクロサイクルをダブルで構築してしまった。
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