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MK-7009バックアップ、MK-1220, MK-5172創出

Avolio S, Robertson K, Hernando JIM, DiMuzio J, Summa V. Inhibitors of hepatitis C virus NS3/4A: alpha-ketoamide based macrocyclic inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(8):2295–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19285390


Rudd MT, McCauley JA, Butcher JW, et al. Discovery of MK-1220: A Macrocyclic Inhibitor of Hepatitis C Virus NS3/4A Protease with Improved Preclinical Plasma Exposure. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110112161636085.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml1002426

Harper S, McCauley JA, Rudd MT, et al. Discovery of MK-5172, a Macrocyclic Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012:120302153334001.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml300017p


C型肝炎治療薬NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬は、活性中心のセリンと相互作用するケトアミドをウォーヘッドに持つ共有結合モディフィアの第一世代阻害薬がテラプレビルVX-950, ボセプレビルSCH-503034、非共有結合性阻害薬としてBILN-2061の2系統がある。メルクではマクロサイクル構造を持つMK-7009を有しており、そのフォローアップ研究が継続されている。第1報ではP1-P1'部分にVX-950の共有結合モディフィアとなるケトアミドを取込み、SARを取得した。インビトロの活性はVX-950を上回るが、薬物動態面では劣っている。第2報では、血中濃度と肝濃度向上を目指しP2, 3リンカー部分の最適化に集中し、MK-1220を見出している。第3報では、P2-P4閉環型マクロサイクルで、代謝安定性を改善すべく、P2-P4リンカー部分にシクロプロピル、シクロペンチルを導入、課題解決しフェーズ2開発に進んだMK-5172を見出した。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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