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カルボン酸等価体のホスホン酸&ホスフィン酸、マクロサイクルで経口吸収性を改善

Clarke MO, Chen X, Cho A, et al. Novel, potent, and orally bioavailable phosphinic acid inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(12):3568–72.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.04.125



Merck社はHCVNS3阻害薬研究でカルボン酸の等価体としてホスホン酸、ホスフィン酸を検討しているが(
http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-1096.html )、ギリアド社でもホスホン酸を検討している。ホスホン酸2は経口吸収性0.5%と薬物動態に課題があった。ホスホン酸のpKaの高さが低吸収性の要因と仮定して、pKaを高めるホスフィン酸をデザインした。ドッキングからデザインに無理はない(Fig. 1)。実際に活性は保持したが(Table 2)、経口吸収性は改善せず0.4%程度であった。しかし、ホスフィン酸の置換基をベンジルにした26で4.6%に改善、さらにマクロサイクルにした30では6.4%に改善し、活性も向上に成功した。
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