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HCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬

Agbodjan AA, Cooley BE, Copley RCB, et al. Asymmetric synthesis of an N-acylpyrrolidine for inhibition of HCV polymerase. The Journal of organic chemistry. 2008;73(8):3094–102.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18358046

Goulet S, Poupart M-A, Gillard J, et al. Discovery of benzimidazole-diamide finger loop (Thumb Pocket I) allosteric inhibitors of HCV NS5B polymerase: Implementing parallel synthesis for rapid linker optimization. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(1):196–200.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19945870

Beaulieu PL, Chabot C, Duan J, et al. Indole 5-carboxamide Thumb Pocket I inhibitors of HCV NS5B polymerase with nanomolar potency in cell-based subgenomic replicons (part 2): central amino acid linker and right-hand-side SAR studies. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(12):3664–70.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005415

Cheng CC, Shipps Jr. GW, Yang Z, et al. Inhibitors of Hepatitis C Virus Polymerase: Synthesis and Characterization of Novel 6-Fluoro-N-[2-Hydroxy-1(S)-Benzamides. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002544

Yang H, Hendricks RT, Arora N, et al. Cyclic amide bioisosterism: strategic application to the design and synthesis of HCV NS5B polymerase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(15):4614–9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10007699

Gentles RG, Ding M, Zheng X, et al. SAR studies on a series of N-benzyl-4-heteroaryl-1-(phenylsulfonyl)piperazine-2-carboxamides: potent inhibitors of the polymerase enzyme (NS5B) of the hepatitis C virus. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(10):3142–7.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11003192

Zheng X, Hudyma TW, Martin SW, et al. Syntheses and initial evaluation of a series of indolo-fused heterocyclic inhibitors of the polymerase enzyme (NS5B) of the hepatitis C virus. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(10):2925–9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21486696

Jackson RW, LaPorte MG, Herbertz T, et al. The discovery and structure-activity relationships of pyrano[3,4-b]indole-based inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(11):3227–31.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005117

Kumar D V., Rai R, Brameld K a., et al. 3-heterocyclyl quinolone inhibitors of the HCV NS5B polymerase. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(1):300–4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11015459

C型肝炎治療薬はHCVプロテアーゼ阻害薬と並んで有望視されて検討されているのがポリメラーゼ阻害薬である。初期にはGSK社よりGSK-625433が開発されていた(第1報はそのプロセス合成の論文、鍵となるのは4置換ピロリジンをアゾメチンイリドとメチルアクリレートとの[3+2]双極子反応を利用)。一方でベーリンガー・インゲルハイム社は昨日紹介のプロテアーゼ阻害薬としてファルダプレビルを見出して開発しているが、ポリメラーゼ阻害薬も検討している(第2、3報)。まず第2報でファーマコフォアモデルを、1)疎水ポケット、2)母核、3)水素結合アクセプター、4)スペーサー、5)末端カルボン酸に分解して各部分を最適化し、活性を向上させるのみならず、logD低下で溶解度も改善、代謝安定性、CYP阻害を大幅に改善した。第3報で化合物2の中央部ジメチル基と右側のアクリル酸部分の最適化を行なっている。中央部はスピロ環を検証し、溶媒方向故に極性の向上しうるヘテロ原子の導入は許容され、溶解度が改善し、膜透過性が向上する(Table 1)。一方で毒性要因にもなりうるアクリル酸部分も2重結合の飽和化、アミド、ウレア、芳香環固定化といった種々の等価体変換が許容で(Table 2)、カルボン酸すらも必要ないのであるが(Table 3)、溶解度を保持する為に、カルボン酸を残した。これが後のフェーズ3まで進んだ開発化合物デレオブヴィル(BI-207127)につながっていく。第4報はメルク社の報告で、バーチャルスクリーニングのALISを使ってリガンド探索している点に特色があり、見いだされたヒット化合物を結晶情報を使って探索している。第5報のロッシュ社の報告は、アミドをアイソステリックなヘテロ環をシステマティックに検証している点が特徴的である。第6,7報はBMS社のアプローチで、最初の報告では2.2μMのヒット化合物3置換ピペラジン1を最適化し、アミド側鎖を変換し(Table 1)、続いてスルホンアミド側鎖(Table 2)、最後にピリミジンを変換するのであるが(Table 3)、この際にピリダジンに変換すると活性はマイクロオーダーからナノモルオーダーに一挙に向上した。一方でピラジンではそれほど活性は改善しない。この理由は、安定コンフォメーションでの*をつけた窒素の向きの違いだと考えている。次の報告では、ベーリンガー・インゲルハイム社のインドール系化合物から展開し、マクロサイクルにして事前組織化された構造にすれば活性が向上しうると考え、環サイズをスクリーニングしている。第8報目はVenatoRx社などのコラボ報告で、3環性HCV-371の疎水性ポケット方向を狙った置換基導入によって化合物13、14で活性8乗オーダーを達成している。最後の報告はマイレクシス社の報告で、Ser476と相互作用するカルボニルを含むエステルをアゾール等価体に変換し、末端のベンゼン環を疎水ポケットにフィットするように配置して独自性を発揮している。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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