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脂溶性低下で活性向上できる置換基が選択性と経口吸収性改善の鍵

Savi C De, Morley AD, Ting A, et al. Selective non zinc binding inhibitors of MMP13. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(14):4215–9.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.05.075

Savi C De, Morley AD, Nash I, et al. Lead optimisation of selective non-zinc binding inhibitors of MMP13. Part 2. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(1):271–7.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.11.034



MMPのような活性中心に亜鉛を有するプロテアーゼでサブタイプ選択性を出すには、亜鉛との相互作用を利用しない方法が考えられる。アストラゼネカはMMP7阻害薬でこのアプローチを利用したが、MMP13でも亜鉛結合サイトを持たないタイプを検討している。第1報では活性が7乗オーダーの化合物を見出してる。第2報では、亜鉛非配位型MMP13阻害薬1が高選択的・高活性だが経口吸収性の非線形が課題で、この解決を検討している。活性と選択性に重要な右側部分を保持してアミド部分を変換した。ここで鍵になる置換基はTable 1に示されている。環状、非環状、芳香環を探索的に検証し、ピリジンの2c, 2kでMMP2選択性は300倍を越える。またベンゼン環のメタ位置換基は置換基定数π値に反比例する。すなわち、脂溶性が低いほど活性は向上する。ジメトキシベンジル2lでは8乗の活性だがMMP2選択性は1000倍以上だがMMP14選択性は低い。ベンジル→シクロヘキシルメチルで活性は減弱、減炭したシクロヘキサン2rで活性は向上、単純なメチル2uは6.7乗の活性だがLEは高い。LLEで優れているのは2g, 2p, 2c。脂溶性と代謝安定性には正の相関(Fig. 2)。2uでPKが良いので(Table 2)、活性向上を目指してアミドの代替基を探索(Table 3)、スルホン13で活性が向上したので、スルホンアミドでアミドと同じ側鎖を導入したがマッチドペアは不成立(Fig. 3)、ことごとく活性は減弱した。そこで改めてアミドで非芳香環を探索、この際に鍵になった作業仮説は、ベンジルタイプでメタ位に極性基が許容しうる、という点である。このスポットを狙えば脂溶性を下げてかつ活性を向上でき、LLEが高められる。この仮設に基づいて合成したTable 4の中から見出した化合物21は37 nMの活性で他のMMP、AMDAM-TSの活性は5.1μM以下と極めて選択性は高く、hERG、溶解度、CYP阻害、フォスフォリピドーシス、ラット以外では経口吸収性は良く、ヒトでは1日2回投与で薬効を見れる化合物と期待されている。
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