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MMP13: 選択性獲得にSBDD、FBDD

Tommasi RA, Weiler S, McQuire LW, et al. Potent and selective 2-naphthylsulfonamide substituted hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinase-13. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(21):6440–5.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.08.087

Taylor SJ, Abeywardane A, Liang S, et al. Fragment-Based Discovery of Indole Inhibitors of Matrix Metalloproteinase-13. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22017539


ノバルティスは、MMP13阻害薬で亜鉛結合サイトに典型的なヒドロキサム酸を有する化合物で、MMP2に対する選択性獲得の為に結晶情報を活かして最適化した。MMP2/13の活性はある程度相関があるが、Fig. 2のように選択性は出しうる。化合物12で選択性は100倍を越える。一方でベーリンガー・インゲルハイムは、FBDDを検討している。39μMのフラグメント1から出発し、エステル部分はケトンやアミド、オキサゾリンで活性は減弱もしくは消失、一方でインドール5位のアミドはリバースアミドにして若干活性・選択性が向上した。さらに、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール11と変換し、ピラゾールからさらに置換基を伸長した化合物15で活性は10 nMに達する。LEは0.37とドラッグライクネスを担保している。
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