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分子内水素結合で固定化

Huang X, Aslanian R, Zhou W, et al. The Discovery of Pyridone and Pyridazone Heterocycles as γ-Secretase Modulators. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:100524114744003.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml1000799.

エーザイのガンマセクレターゼ調節薬2を起点に桂皮酸アナログ部分をヒドロキシメチルピリダゾンリンカーの分子内水素結合でミミックした化合物3をデザインした。また、ヒドロキシルをカルボニルにした5で活性は向上、さらに環サイズを小さくしたアニリンリンカー6として5員環水素結合形成できるように側鎖メトキシ基除去した化合物7で活性はサブマイクロに向上。ピリダゾンをピリドンに変換したタイプではリンカーはアミド、リバースアミドよりアニリンで活性が強く、ベンジルリンカーのメチル基導入で活性向上、ピリドン上はジフルオロメチルを持つ35で44nMの活性を示す。ADMEToxプロファイル良好。

特許から必須と考えられる部分骨格を如何に変換していくか、ここではその一例として分子内水素結合を使いこみ、少しずつ構造を変化させている。
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