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ギャバペンチン系をリバースアプローチ

Myatt JW, Healy MP, Bravi GS, et al. Pyrazolopyridazine alpha-2-delta-1 ligands for the treatment of neuropathic pain. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10006670.

フォワードファーマコロジー的に見出されたギャバペンチン、プレギャバリンの作用はカルシウムチャンネル阻害作用に由来すると考えられている。これらはサブユニットα-2-δ-1とα-2-δ-2に作用するが、前者が薬効の主作用で後者が痙攣などの主作用の要因であるとの作業仮説の元、GSKではα-2-δ-1選択的化合物の探索を目標とした。ナレッジベースドラッグデザインで見出した化合物3から(別報報告予定)、ピロール部分をピラゾールに変換したケモタイプ4として最適化。課題は選択性に加えて薬物動態の改善であり、clogPとビトロのラット代謝安定性を指標にしたが、ビトロの代謝安定性とビボのクリアランスには相関がなく、これは蛋白結合率でも説明がつかない。また、極性基の導入で脂溶性は下がるが、同時にPgp基質のリスクが出てくるので、これをインハウスの予測プログラム(アブラハムβH,α、チャージ、clogD、clogPから算出)の結果を指標にした。また、代謝部位に関してメタサイトを使った予測ソフトで化合物4の代謝部位を予測、エトキシ基がランク1、ピロリジンがランク2となったので、これらを集中的に最適化、置換基の組み合わせが単純に相乗効果を発揮するわけではないが、結果的にCFAモデルでプレギャバリンに匹敵する化合物を見出し、選択性も良好で副作用回避に成功した。
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