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アリの一穴、堤も崩す

Montalban AG, Boman E, Chang C, et al. Optimization of α-ketoamide based p38 inhibitors through modifications to the region that binds to the allosteric site. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10008899.


p38阻害薬はATP結合サイトに結合するSB203580タイプとアロステリックに阻害するBIのBIRB-796が存在する。このBIRB-796のウレア結合のアミンの一つをカルボニルに変換したαケトアミド、もしくはリバースケトアミドでまずはパテントバスターを決める。さらなる最適化はピラゾール部分を合成容易さを考慮してフェニルに変換、続いてフェニル基の置換基でPhe-169, 極性ポケット、Glu71疎水性ポケットを最適化、そしてキナーゼ特異的ポケット、ATP結合サイトへと置換基を伸張して変換してPhase-II開発化合物を見いだした。

まずは中央母核をマイナーチェンジで変換して押えておき、その後でじっくり周辺置換基を最適化して元の化合物とは大きく異なり良好なプロファイルを示す開発品を見いだす成功事例。決して最初からドラスティックに変換する必要はない。まずは小さな変換からきっかけを見いだす事が大切という事を教えられる内容。競合の激しいp38阻害薬で、ひしめく特許の牙城を打ち砕きフェーズ2化合物を見いだす様は、それこそ針の穴に糸を通すようなマイナーチェンジをきっかけとした、「アリの一穴、堤も崩す」。
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テーマ : 科学・医療・心理
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