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ヒットがなくてもSOSAは有効

Lowe, III JA, DeNinno SL, Coe JW, et al. A Novel Series of [3.2.1] Azabicyclic Biaryl Ethers as α3β4 and α6/4β4 Nicotinic Receptor Agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10009297.

日本初の経口禁煙補助薬バレニクリンはα4β2nAChR部分作動薬で、別サブタイプα3α6に対しても弱い作用を有している。一方でこれらターゲットを指向してスクリーニングを実施したが、ヒット化合物は得られなかった。そこで、このバレニクリンから活性を引き出すSOSAアプローチ(元の主作用を減弱させ、弱い作用を主作用に逆転させる)によってリガンド探索を実施した。ドラッグデザインはバレニクリンの合成中間体2を利用してバレニクリンの3環性構造をダブルベンゾクラッキング、すなわちアリールエーテルービフェニル構造をデザインして合成した。二つの立体異性体は1)中間体4に対する光延反応で立体を反転させる、2)中間体2に芳香族求核置換で22を得る、方法で作り分けている。得られた化合物17aはα3、α6に活性が強く、サブタイプ選択的、オフターゲットに対する活性は低く、統合失調症インビボモデルのPPI, MISで作用を確認した。

ファイザーといえば200万検体以上の自社ライブラリーを有してると言われるが、その中からランダムスクリーニングで化合物が得られないテーマでもSOSAの有効性が示された形となった。SOSAは元の化合物のプロファイルや合成法が活かせるのみならず、リード探索という点でも非常に効率的に機能しうる。バレニクリンの鍵中間体を利用した点もパテンタビリティ、オリジナリティの点で研究推進の大きなドライビングフォースになる。
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