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明確な目的を持って始める

Kortum SW, Lachance RM, Schweitzer BA, et al. Thienopyrimidine-based P2Y12 platelet aggregation inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(20):5919-23.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19748783.

世界で2番目に売れているサノフィのプラビックス(クロピドグレル)は虚血性脳梗塞二次予防や急性冠症候群治療薬として利用されている。クロピドグレルはCYP1Aによって代謝されたオキソチオフェンが加水分解、ジスルフィド結合を形成して非可逆的に阻害して薬効発現する共有結合モディフィアであるが、その性質上、患者が薬物をマネージしづらい問題と適切に代謝されなかったり、耐性が出来る患者がおり、P2Y1との選択性もない。ファイザーの研究者は、ここを差別化点として、高選択的で可逆的結合阻害を示すP2Y12受容体拮抗薬を目指した。実際に、アクテリオン社から同一コンセプトの特許が出ており、これも研究を進めるドライビングフォースとなったようだ。以前に報告されたドラッグデザインは、ベルレックスのプロドラッグエステルを原体で吸収性を出そうというものであった。一方で、ここでのデザインは、アストラゼネカ社のAZD-6140をリードに、6つの不斉炭素を持つ複雑な構造であるという弱点を克服する事を差別化ポイントにデザイン、最適化を検討している。中央母核はチエノピリミジンに、南方親水性領域はウレアリンカーを挟んだ極性基を、北方脂溶性領域はピペラジンアミドを介した脂溶性置換基を導入。P2Y12のファイザーのアプローチは合目的的。ケミストが化合物ベースで差別化ポイントを作ってテーマを推進した良い例。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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