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アミド等価体精密検討

Shao PP, Ye F, Weber AE, et al. Discovery of a novel class of isoxazoline voltage gated sodium channel blockers. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(18):5329-33.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19674896.


Nav1.7阻害薬CDA54のアミドの変換を検討した報告。アミドをアイソスターのヘテロ環に変換するのは一般的に利用されるアプローチである。アミドはアミドの不対電子がCO結合のπ*軌道に非局在化している為に二重結合性があり、結合回転は遅い。この性質をミミックしたヘテロ環は、剛直な構造を提供するので、最適な配置に置換基を固定化する事で活性の向上、選択性の改善、代謝安定性の向上による薬物動態の改善が期待できる。一方でベンジルの炭素のエネルギー障壁は小さく、考えうるコンフォメーションにはフェニルがエクステンドしたタイプとベントしたタイプが考えられ、これらをそれぞれミミックしたものが、オキサゾール(イソオキサゾール)、オキサゾリン(イソオキサゾリン)になる。ここでは、この作業仮説の元に、チャンネル活性を向上させるポケットの方向を探索する。合成したオキサゾール、イソオキサゾールは活性が大きく減弱するが、オキサゾリン、イソオキサゾリンで活性は維持した。オキサゾリンは酸性条件で加水分解したので、イソオキサゾリンに絞って置換基を最適化した。側鎖のフェニル基の置換基は脂溶性基で保存され、極性基は活性が減弱した。オキサゾリンにメチル基を入れると活性は向上、ヒドロキシメチルのような極性基で活性は減弱した。このメチルイソオキサゾリンに固定してベンジルアミドの最適化を試みたが、CDA54のジアミドタイプと異なりSARは狭かった。また、このアミドをオキサゾールに変換したが活性は減弱した。化合物17は許容される動態でCFAラット痛覚モデルではCDA54より薬効で上回ったが、SNL神経因性疼痛モデルで弱かった、としている。

薬理として炎症テーマとしての可能性、メディシナルとしてアミドアイソスターとしてベント型、エクステンド型をミミックしたアゾールの利用法、合成面としてはイソオキサゾリン、イソオキサゾール合成にはニトリルオキシドの双極子反応を利用している定番反応以外に、オキサゾリン構築の脱水閉環でDASTを使うところ、など有益な情報が盛り込まれている。
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