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フラグメント連結法の成功例

Barker JJ, Barker O, Courtney SM, et al. Discovery of a Novel Hsp90 Inhibitor by Fragment Linking. ChemMedChem. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20665758.

Hsp90阻害薬のFBDD事例。ミリモルオーダーの二つのフラグメントはそれぞれ結合サイトが異なるので、これを連結すれば活性があがるのではないか?との仮説の元、アルキルリンカーの長さを変えて連結し、安定化エネルギーの高い化合物3cで活性が1000倍向上した。通常はこのようなリガンドを足し合わせただけでは活性は上がるどころか減弱さえする。その理由は、それぞれの結合モードを保持できるような最適なリンカーを用意するのが難しい事、最初のリガンドが結合した際の脱溶媒和エネルギーは大きいが、もう一方のリガンド部分が結合してもその効果はずっと小さくなってしまうからである。この点では、ここにあるように、LEを保持してリンキング法が成功したのはおもしろい。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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