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CGRP第2のケモタイプへ

Bell IM, Bednar RA, Fay JF, et al. Identification of novel, orally bioavailable spirohydantoin CGRP receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2006;16(24):6165-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17027263.


メルクでは既に臨床開発を行っているMK-0974の研究経緯が報告されているが、その最適化はヒット化合物1にペプチドアナログとの重ね合わせからスピロ環部分を変換して見いだしたものであった。一方で、本報は第2のケモタイプとして見いだされたMK-3207につながるインダニルスピロヒダントイン1の最適化の最初の報告である。とっかかりは、ベンゾジアゼピン部分の変換、ウレアリンカーの変換で、ベンゾオキサゾリノン、ベンズイミダゾリノン系化合物へと展開している。この段階で、活性は9乗オーダーまで一挙に向上させた。ただし、経口吸収性には化合物によってバラツキがあり、PSAとBAの間に明確な相関が見られた。さらなる最適化は続報で示される。
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