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諸刃の剣カルボン酸対策

1. Wang JL, Carter J, Kiefer JR, et al. The Novel Benzopyran Class of Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors-Part I: The First Clinical Candidate. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010097.

2. Wang JL, Limburg D, Graneto MJ, et al. The Novel Benzopyran Class of Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors-Part II: The 2nd Clinical Candidate Having a Shorter and Favorable Human Half-Life. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010103.

3. Wang JL, Aston K, Limburg D, et al. The Novel Benzopyran Class of Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors-Part III: The Three Microdose Candidates. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010152.

第1報、2報でのとおり、PKプロファイルの予測が困難な事例では、複数の化合物を早期にヒトでのPKを検証する事が一つの解決法になりうる。マイクロドージング法は実際のフェーズ1の100分の1の用量でPKを確認できる。第3報では三つの化合物を選定し、マイクロドージングを実施してその半減期が57時間、13時間、11時間である事を確認、ビボでも優れた薬効を示した後者2化合物をSC-75416のバックアップ化合物に選定した。


実際のところ、カルボン酸系化合物はここでの第2相包合の影響や腸管循環を起こしたりするために、PK予測は単純にはいかない場合が多い。特に、このケースは化合物の脂溶性が高い事がタンパク結合率の高さにつながり、包合が主代謝経路であった為に、最初の候補化合物はヒトで非常に対流時間の長い化合物となってしまった。このような課題を抱えた際の解決法として、1)動物種で共通の代謝経路を設定しておく、2)脂溶性を下げてタンパク結合率を落としておく、3)マイクロドージングで早期にヒトでの血中半減期をおさえておく、という手法が実践されている。特にここでの事情にあるように、カルボン酸系化合物にはつきまとう課題である事を意識しておいた方が良いかもしれない。
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