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アロステリックサイトにも相同性?

Bridges TM, Kennedy JP, Cho HP, et al. Chemical lead optimization of a pan G(q) mAChR M(1), M(3), M(5) positive allosteric modulator (PAM) lead. Part I: Development of the first highly selective M(5) PAM. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(2):558-62.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20004578.

M5の中枢での作用はほとんど知られていないが、ノックアウトマウスの結果では、M5の活性化は脳内ドーパミン神経で重要な役割を果たし、アセチルコリン誘起脳血管拡張作用を示す事から、M5作動薬はアルツハイマー病、統合失調症治療薬となる事が期待される。ここでは、初のM5PAMのリガンドとしてVU0238429が報告されており、ツール化合物として利用できる事を示唆している。
ここで興味深いのは、最初のヒット化合物VU0119498はGqカップルのM1, M3, M5に活性を示すポジティブアロステリックモジュレーターであり、Gi/oのM2, M4には作用を示さないトリプル作用薬のタイプであるという事。アロステリックサイトにもホモロジーの差がある点が面白い。一方でVU0238429は比較的M5に活性が強いので、このSARの比較からM5維持に重要な置換基を保存して、N上置換基の最適化(リンカー調節とフェニル基上置換基)を検証し、M5選択的なVU0400265を見いだした、としてる。脳内移行性はそれほど良くないので、投与方法には工夫が必要。バンデルビルト大では、同様にしてM1, M3の最適化も試みているとの事。
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