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即効性抗鬱薬を多元作用標的薬で

Zhou D, Stack GP, Lo J, et al. Synthesis, potency, and in vivo evaluation of 2-piperazin-1-ylquinoline analogues as dual serotonin reuptake inhibitors and serotonin 5-HT1A receptor antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(15):4955-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19719241.

Venkatesan AM, Dos Santos O, Ellingboe J, et al. Novel benzofuran derivatives with dual 5-HT1A receptor and serotonin transporter affinity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(3):824-7. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20064720.

Bromidge SM, Arban R, Bertani B, et al. Design and Synthesis of Novel Tricyclic Benzoxazines as Potent 5-HT 1A/B/D Receptor Antagonists Leading to the Discovery of 6-{2-[4-(2-methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-4 H -imidazo[5,1- c ][1,4]benzoxazine-3-carboxamide (GSK588045). Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100630095850042.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100482n.

マルチターゲット阻害薬、すなわちマジックショットガンは、ドラッグデザインの難易度が高く、データマイニング技術が必須である一方で、下記紹介のとおり、うまく機能させれば魅力的プロファイルの新薬になりうる。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-56.html


たとえば、下記のファイザー社のNRIとセロトニン1A部分作動薬のデュアル作用薬がその一例である。


http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-37.html



ワイスでも、マルチターゲットを指向している。ここで狙っているのは、マルチターゲットによる抗不安薬である。メカニズムとして、セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)は、セロトニン受容体1Aを刺激し、時間依存的に脱感染によって抗不安作用が発揮する為に、投薬から薬効発現までに数週間を要する。この問題を解決し即効性を発揮する事を目的としたのが、ここでのセロトニン取込み阻害とセロトニン1A受容体の拮抗活性を併せ持つデュアル作用薬である。ワイスで見いだしたSSA-426のインドリルテトラヒドロピリジル部分の変換として、SSRI活性のあるニトロピラジン2を組み込んだ3をデザインし、その最適化を検討した。化合物7は8乗の活性を持ち、ビボでも確かに薬効発現までの期間を短縮する事が確認された。CYP3A4が10μM阻害あるのが懸念されるとしている。

第2報では、ベンゾオキサジンをベンゾフランに変換し、さらにインドールなどの2環性化合物へと展開した。セロトニン活性がアゴ、アンタゴ、パーシャルと変わりうるところが悩ましいところか。

第3報は、GSK社の即効性抗鬱薬としてセロトニン1A, 1B, 1Dトリプル拮抗薬を提案している。ここではSERT活性とhERG阻害軽減の最適化を検討しており、SB-744185のベンズオキサジノンのラクタム部分をアイソステリックにイミダゾール(2つの異性体)、トリアゾール、テトラゾールと変換してそれぞれ置換基も検討している。

ただ、ここで紹介した報告例は、メカニズムベースというよりも、まず化合物ありきで検証しているように思える。ターゲット間データマッピングを利用している様子はない。
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