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固定化がもたらす新規性

Morriello GJ, Devita RJ, Mills SG, et al. Fused bicyclic pyrrolizinones as new scaffolds for human NK1 antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry. 2008;16(5):2156-70.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18248994.

メルクのピロリジン誘導体は中枢移行性とビボでの活性に問題があった。中枢移行性や経口吸収性の改善にはその構造をリジッドにして膜透過性を改善し、代謝安定性を向上させる手法がベーシックである。ここでは、そのコンセプトの元に新規骨格5,5-縮合ピロリジンをデザインして合成法を見いだした。この新規ケモタイプでは、60pMの極めて強力な拮抗活性を示し、さらにヒト血清50%添加系でも2nMの活性を示し、さらにビボでも強力な薬効を示した。

デザイン自体はベーシックであるが、そこから導き出された構造の新規性は高い。メルクではこのようにして、独自の骨格を練り上げていくのである。
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テーマ : 科学・医療・心理
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