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次世代NK1拮抗薬創製

Jiang J, Bunda JL, Doss GA, et al. Potent, brain-penetrant, hydroisoindoline-based human neurokinin-1 receptor antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(9):3039-46.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19354254.

NK1拮抗薬アプレピタントのバックアップのヒドロイソインドリン構造の報告。タキキニン受容体は、ペプチドGPCRの中でも古くから知られており、50年以上の歴史の中で世界中のメディシナルケミストがその低分子リガンド探索に没頭したが、その中で唯一世界で承認、発売を勝ち取ったのは、メルクのアプレピタントであった。アプレピタントは、フッ素が7つあり、二つの2級炭素を持つエーテルリンカー、アセタール構造、中枢薬であるにも関わらず分子量は500を越え、カルボン酸アイソスターのトリアゾロンを有するなど、当時としては極めてセンセーショナルな新奇な構造を有していた。アプレピタントは制吐剤として発売され、過活動膀胱症候群治療薬としてもフェーズ2でその薬効が認められた。アプレピタントはCYP阻害と誘導が絶妙のバランスで生じており、これによって急性的疾患への適用が可能となった。一方で、新規NK1拮抗薬として慢性的疾患への応用には、CYP阻害や誘導の低い化合物を選ぶ必要がある。また、アプレピタントはサルPET試験で血中濃度470 ng / mLで90%の受容体占有率を示し、とりわけ過活動膀胱に適用するには、中枢移行性の改善により低い血中濃度でも強い薬効を示す事が求められていた。考えようによっては、中枢移行性が低くても薬効を示すだけ脳内濃度があれば良いという議論もあ可能であるが、このように安全性まで加味した場合、やはり中枢移行性が重要である事は覚えておいた方がよい。

メルクのドラッグデザインは、Non-CAD構造によりアミン性GPCRなどに対するオフターゲットの作用をなくし、かつ中枢移行性を獲得する事を目指し、その為にアプレピタントと発展途上のケモタイプ2とをハイブリッドさせたヒドロイソインドリン構造3へと発展するというものであった。この5つの不斉点が複雑に組み込まれた4置換シクロヘキサン構造の合成は、ディールズアルダーを鍵反応に精密に制御された逆合成によって計画された。

ジエン部分の10はフェニル酢酸からビニルグリニヤールを使って不飽和ケトンとし、塩基条件の不安定性を考慮して酸性条件で反応を止め、粗生成物のままTBS保護して得た。この粗生成物ジエン10をフマール酸ジエチルエステルとディールズアルダー反応させ、TBS脱保護後、塩基条件でエピメリ化させてトランスートランス体14を主生成物で得た。ケトンを還元し、得られたアルコール7に、プロセス合成で見出されたトリクロロアセチミデート体8の2級アルコールとの求核置換により15とし、二つのエステルを還元してアルコールへ、さらに二つのアルコールをメシル化し、ベンジルアミンと2度の置換反応でビシクロ環16を構築、脱ベンジル化で4とした後、種々の置換基を導入した。

候補化合物17は、60 pMの強力な結合活性を示し、結合様式はアプレピタント同様に擬非可逆的なインサーマンタル拮抗作用で、ジャービルフットタッピングで24時間後でも持続的に作用を示した。PET試験から、サルでの90%受容体占有率時の血中濃度はアプレピタントを一桁上回る37 ng / mLであった。経口吸収性はラット40%、イヌ71%、サル69%で、6CYP阻害作用は弱く、CYP誘導の懸念も低く、サブタイプNK2, NK3を含めた145種類のオフターゲットに対して2万倍以上の選択性を示した。

ペプチドGPCRはその性質上、低分子医薬品の創出が困難であるが、だからこそメディシナルケミストのアイデアやデザインが問われるターゲットでもある。このような難易度の高いターゲットに独創的、開拓的なアプローチで候補化合物を生み出し続けるメルクの報告には勇気をもらう事ができる。その根底には、決して単発では終わらず、いくつもの壁を乗り越えていくブレイクスルーが積み重なり、それが強力な伝統として根づいている事を教えてくれる。
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テーマ : 科学・医療・心理
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