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拘る固定化:2環でダメなら3環へ

Morriello GJ, Chicchi G, Johnson T, et al. Fused Tricyclic Pyrrolizinones that Exhibit Pseudo-Irreversible Blockade of the NK1 Receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010140.

NK1受容体拮抗薬として研究展開してきた5,5縮環ピロリジンタイプは、結合活性こそ強力だがファンクショナルの活性が不十分な為か受容体占有率を十分に高める事ができずに薬効量がまだ高めである。より強力な拮抗活性獲得の一つの手段としてリジッドな構造にする事で受容体にタイトに結合させる事を指向し、5,5,5縮環3環性化合物をデザインした。代表化合物20は期待どおり、60pMの非常に強力な活性とタンパク添加系でもサブナノオーダー、受容体占有率も非常に高く、ビボでのID50は24時間後でも0.02 mg / kgと非常に強力。代謝安定性に優れ、CYP阻害、PXR活性に懸念が低く、動態は非常に良かった。受容体は擬非可逆的結合阻害様式で受容体に強力に結合している事が確認された。
合成は前報までの3置換ピロリジンから合成したアルデヒド2をWittig反応で増炭(3)、双極子反応で新たななピロリジン、もしくはシクロペンチルを構築し、側鎖のBoc基の脱保護ととtBuエステル加水分解を同時に行いそのまま閉環させて3環性構造を構築。シクロペンチルタイプはエキソオレフィンからさらに合成で細工を施している。(Scheme 1, 2)。
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