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固定化から環拡大へ

Bao J, Lu H, Morriello GJ, et al. Tetrahydroindolizinone NK1 Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001320.

前報で報告した5,5縮環ピロリジン1から環拡大したテトラヒドロインドリジノン1aへ研究展開。
ジヒドロピリジノンの構築は、
1)アルコール(2)からスワン酸化、ピニック酸化でカルボン酸(3)
2)アーントアインシュタートで増炭(5)
3)DIBAL還元でエステルをアルデヒド(6)で止め
4)tBu酢酸エステルをアルドール付加(7)
5)脱保護、ラクタム化(8)
6)アルコールをPCCアルミナ酸化でケトン(9)に導き、
7)トリフラート化(10)
8)スズキカップリングでアリール化
9)スチレカップリングでビニル化
10)ジオール(10a)とパラジウムカップリングでラクトール(10b)、酸化でラクトン(34、35)
11)一酸化炭素挿入とアミドキシムとの反応でオキサジアゾール(30?32)
12)トリフララート(10)はピペリジンで置換(36)

化合物(40)はビボで強力、CYP阻害とPXR活性に懸念なし。

デザインはオーソドックスだが、その新規性は高い。そして、成果につながっていく。シンプルだがデザインの王道といえる。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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