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極性基導入で物性改善

Morriello GJ, Mills SG, Johnson T, et al. Substituted Fused Bicyclic Pyrrolizinones as Potent, Orally Bioavailable hNK1 Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10000776.

2環性ピロリジノンの最適化でピロリジノンのα位とβ位に極性置換基を導入している。検討した化合物の中で、α位にヒドロキシル基導入した化合物2b、β位にはアミノ基を導入した化合物15aが代表化合物であり、代謝安定性、経口吸収性、脳内移行性、CYP阻害、イオンチャンネル選択性、PXR活性で懸念が下がっている事を示している。

極性基導入は物性改善の典型的手法であるが、その合成法に工夫あり。

ラクタムα位の置換基導入は、Scheme 1。
1)α位をLHMDS処理後Vedejs's reagentでMoOPhでヒドロキシル化。
2)メシル化、アジ化、トリフェニルフォスフィンでの還元によるStaudinger条件で1級アミン導入。
3)Dess-Martin reagentでケトンにした後、メチルグリニヤールで3級アルコール合成。

ラクタムβ位にアミン導入は、Scheme 2。
1)ヒドロキシメチル6を酸化。
2)アルデヒドもしくはケトンをエルマンのスルフィナミドに変換。
3)酢酸エステルをアルキル化。
4)脱保護、ラクタム化。
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