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新規性あるヒットの重要性

Anderson JT, Campbell M, Wang J, et al. Investigation of 4-Piperidinols as Novel H3 Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10012357.

初期のイミダゾール系H3拮抗薬クロベンプロピットは強力な拮抗活性を示す一方で、イミダゾール由来の代謝安定性の低さと脳内移行性の悪さを課題として有してる。よって、次世代H3拮抗薬には非イミダゾール系化合物が求められる。J&JはJNJ-5207852のようなフレキシブルな非イミダゾール系を報告しており、さらなる最適化には経口吸収性改善を指向して回転結合数を減らすように環化固定化した化合物へと変遷している。H3拮抗薬のファーマコフォアといえば、1)塩基性基2)スペーサー3)母核、4)第2の塩基性基もしくは極性基、脂溶性基が定番であるが、ここで驚愕するのはAthersysがヒットで見いだしたピペリジノール1は全く異なるコンパクトでリジッドな低分子である事。ただし、課題はヒトとマウスで種差が大きい点。ピペリジンの1位と2位を環化させた13、14やアセチレンリンカーや末端のナフタレンを変換したが課題の種差は克服できなかった。一方でH3拮抗薬で悩ましい共通の問題であるhERG阻害作用はこのケモタイプでは完全に克服している。

それにしても、このようなアセチレンを含む5置換ピペリジンのようなユニークな化合物がライブラリーからヒットするのが、HTSの醍醐味である。こういった化合物は既知リガンドからではデザインする事は不可能に近い。ライブラリー充実の重要性を改めて認識できる。
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