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フラグメント解析

Barelier S, Pons J, Gehring K, Lancelin J-M, Krimm I. Ligand Specificity in Fragment-Based Drug Design. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100624135320099.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100496j.

FBDDにおいて、フラグメントの段階でターゲット特異性があるかは注目のトピックである。アボットの11種類のタンパクに対する104フラグメントのNMR解析結果では、フラグメントの段階で特異性は認められる。一方でβラクタマーゼの調査結果は、最適化段階でないと特異性は出せない、としている。また、ベルナリスはフラグメントの段階で高い特異性を出す事ができ、非選択的バインダーは0.6%程度にとどまる、と考えている。このようにフラグメントの特異性は未だに明確な結論は得られていないが、とりわけ相同性の高いタンパクに対して選択性が出せるかどうかは関心が寄せられる。

ここでは5つのタンパクに対して150フラグメントをNMRベースで検証、そのうちの3つはBcl-2ファミリーを選び、サブタイプ間の比較も行った。その結果、
1)フラグメントヒットはヒットしなかったものに比べて脂溶性が高い、
2)ビフェニルや2環性化合物はタンパクの種類を選ばない、
3)ヒット確率そのものはタンパクの種類に応じて異なるが、構造的に関連性あるタンパクでは特異性はほとんどない、
4)関連性のないタンパク間ではフラグメントに特異性はない、
5)ドラッガブルターゲットには高い特異性が確認された。

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