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ブレストの後はガイドラインで収束を

Bennett SNL, Campbell AD, Hancock A, et al. Discovery of a Series of Indan Carboxylic Acid Glycogen Phosphorylase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10006256.

GP阻害薬でカルボン酸導入は活性を保持もしくは向上して溶解度を改善する効果があったが、経口吸収性の低さとタンパク結合率の高さからビボでの作用を示していない。新たなGP阻害薬探索の為に、まずPJメンバーとバーチャルデザインによるブレインストーミングで900個以上の新しい化合物を発生させた。次に、PKプロファイルに優れた化合物を探索しだし、無駄な合成と不適切なプロファイルの化合物合成を回避する為に、カルボン酸系GP阻害薬群からclogP 3-5、水素結合ドナー <3、アクセプター <7、%PSA 24-28% 、分子量 < 450でカットオフしてポテンシャルの高い化合物群を抽出し、230化合物に絞り込んだ。さらに合成可能性と蛋白の結晶情報とのドッキングによる妥当性を再検討後、絞り込まれた48化合物をリストアップした。

実際に合成した化合物1は57 nMの活性を有した。また、左側インドール等価体のclogPと活性には正の相関があった。ここで合成した化合物は期待どおりに全て良好な経口吸収性を示した(Table 1)。代表化合物7は18 nMの活性と65%の経口吸収性を有していた。さらなる活性向上とタンパク結合率低下を目指して右側側鎖を変換(Table 2)、化合物17を見いだした。代表化合物はビボで作用を示し、オフターゲット選択性に優れていた。

研究を一端ゼロベースで考える際には、デザインしうる化合物を書き出す発散的ブレイン・ストーミングはまずすべき事である。一方で、それを収束させるのに、物理化学パラメーターによるガイドライン(カットオフ)は客観的に誰もが納得できる判断基準に利用できる。個々人の研究者の勘所、センス、経験に依存しすぎる事を回避する為に、こういったチェックポイントは設けておきたい。
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