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4環からホッピング・新規スピロ

Castiglioni E, Fabio RD, Togninelli A, et al. Towards the Discovery of New Hypnotic Agents: Synthesis and Preliminary Pharmacological Evaluation of a Novel Class of Dibenzo[a,d]cycloheptene Derivatives. ChemMedChem. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20922744.

 マルチターゲットに作用する睡眠薬から、睡眠作用に重要な5-HT2AとH1の活性を抽出する為のドラッグデザインが報告されている。

 4環性の既知睡眠薬ミルタアピンやミアンセリンから母核をホッピング、すなわち3環性にスピロ環が結合し、スピロ環内、環外にアミンを有する化合物3、4をデザインした。得られた化合物4aは、5-HT2B, 2Cに対する選択性はないが、他のセロトニン、ドーパミン、アドレナリンに対する選択性は高い。

 エンドアミン3aは、シアノ体5をメチルエステル化し、シアノ基を還元すると同時にラクタムを閉環、ラクタム還元で得ている(Scheme 1)。

 エキソアミン4abは、カルボニル8をビスアリル化(市販のtBuOKでは収率低いが、系中で調整する事で高収率化)、RCMでシクロヘキセン10とし、ハイドロボレーション後、デスマーチン酸化で13、一方のケトンを水添で還元し、残ったケトンをアミノ化して合成(Scheme 2)。

 さらなる最適化は続報で報告される(明日紹介)。
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