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固相合成とフェノール脱却

Pecchi S, Renhowe PA, Taylor C, et al. Identification and Structure-Activity Relationship of 2-Morpholino 6-(3-Hydroxyphenyl) Pyrimidines, a Class of Potent and Selective PI3-Kinase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10014721.

Burger MT, Knapp M, Wagman A, et al. Synthesis and in Vitro and in Vivo Evaluation of Phosphoinositide-3-kinase Inhibitors. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:101013102825041.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml1001932.

 抗癌薬PI3K阻害薬において、まず第1報でノバルティスの得意とする固相合成を活かして置換基変換し、高活性なPI3K選択的阻害薬を見いだす。

さらに、見いだした化合物のフェノール脱却のアプローチが第2報で報告される。前報で見いだしたフェノールを有する化合物1は50 nMの活性を有するが経口吸収性が低い。一方でこれをトリフルオロメチルフェニルとした2では3μMに活性は減弱するが、経口吸収性が良い。フェノール部分が活性発現に預かっている事は結晶とのドッキングから想像が出来るが、一方でここが代謝部位となったPKの悪化を招いているという状況。このチャレンジングな課題をクリアする為にフェノール代替基を検証(Table 1)。幸いにも複数の置換基で活性が保持、特にアミノピリミジン12では2nM以上の強力な活性を確認した。選出した化合物4、5、12は経口吸収性が認められた(Table 2)。さらなる最適化の為に母核ピリミジンの4位を変換したところ、種々の置換基が許容され、特に無置換の20でも14 nMの活性があり、これのリガンド効率は優れており、1重原子当たり0.56 kcal / molの活性を稼ぐ事ができ、効率的である事が理解できる。代表化合物17は2 nM以上の強力な活性と良好な経口吸収性を示した。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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