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同一ファミリーを横断的デザイン

Lainé D, Palovich M, McCleland B, et al. Discovery of Novel Cyanamide-Based Inhibitors of Cathepsin C. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:101110105656067.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100212k.

カテプシンC阻害薬はCOPD治療薬となる事が期待される。これまでにペプチド性、非選択的、非可逆的阻害薬が報告されてきたが、非ペプチド性のカテプシンC阻害薬は報告例がない。ここでは、GSKのカテプシンKやカテプシンLで利用してきたシアナミドを活性中心と相互作用するウォーヘッドに利用し、カテプシンC阻害薬の探索を検討した。既存のカテプシンK、L阻害薬にカテプシンC阻害作用はなかったので、一からこの部分骨格に対してライブラリー合成を行い、フェネチル側鎖を持つ1を見いだした。フェネチルがない2や環サイズを大きくした3では活性はない。リンカーにスルホンアミドやアミド、ウレアでは活性があり、活性に優れていたのはスルホンアミドタイプで側鎖にジブロモフェニルを有する10であった。代謝安定性が悪いので、ウォーヘッドのシアノ基をBoc12やアルデヒド11に変換したが活性は消失、一方でピロリジン2位にメチル基を導入した17で活性と代謝安定性の両立に成功。経口吸収性とビボでの作用を確認、結晶ではチオイミデート結合形成が確かめられた。

カテプシンKやLを検討していたからこそ可能な効率的ターゲット横断的デザインの好例である。

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