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カルボン酸で物性改善

Beck HP, DeGraffenreid M, Fox B, et al. Improvement of the Synthesis and Pharmacokinetic Properties of Chromenotriazolopyrimidine MDM2-p53 Protein-Protein Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10016392.

タンパクータンパク相互作のMDM2-p53を阻害する事で抗ガン作用が期待される。前報で見いだした4環縮環のジブロモフェニルを二つ有する強烈な化合物1は溶解度と経口吸収性が低い。この解決策に、極性官能基導入を検討する方針をとった。代謝部位はN脱メチル化と推定、またこのNメチル基は活性発現にはあずかっていないので、他の置換基に変換可能と考え、種々の極性基を導入(Table 2)。アルコール、スルホンやアミン、ニトリル、アミド、カルボン酸を検討し、カルボン酸系統の20、23から溶解度と代謝安定性、動態を改善した化合物を見いだす。

ブロモ基は構造物性相関研究で溶解度を極端に落とす悪しき置換基である。このような置換基が2つも入り、4環性構造となれば、溶けない化合物になっても仕方がない。そんな時にドラスティックに状況を改善しうるのはカルボン酸であろう。カルボン酸には良し悪しがあるが、抗癌薬ともなれば迷う必要はないのかもしれない。
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