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ナフタレン環脱却法

Keil S, Müller M, Zoller G, et al. Identification and Synthesis of Novel Inhibitors of Acetyl-CoA Carboxylase with in Vitro and in Vivo Efficacy on Fat Oxidation. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:101117160525093.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101179e.

ヒット化合物3はヒトACC2に対して630 nMの活性を有しているものの、ヒトACC1とラットACC1/2に対する作用が認められない。合成のアクセシビリティとヒト・ラットで強力な作用を示すデュアル阻害薬を指向して、ナフタレンリンカーの芳香環一枚を切断してエーテルリンカーにした4aから最適化を検討した(Fig. 2)。リンカーとしてアセタールリンカー(Table 1)とフェニルリンカー(Table 2)(後者はアボットタイプに近いケモタイプ)を検討。末端の疎水性ポケットを指向した置換基の調整で、デュアル阻害薬を見いだしている。合成法に難のある骨格、物性面で懸念のある骨格はさっさと変換した方が良い。ここでは分子量の低減という点でもナフタレン脱却法として参考にできる。
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