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S1PでGPCRモデルも利用

Saha AK, Yu X, Lin J, et al. Benzofuran Derivatives as Potent, Orally Active S1P 1 Receptor Agonists: A Preclinical Lead Molecule for MS. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:101109100012031.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100227q.

Lanman BA, Cee VJ, Cheruku SR, et al. Discovery of a Potent, S1P 3 -Sparing Benzothiazole Agonist of Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 (S1P 1 ). ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:101109083249027.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100228m.

FTY-720がプロドラッグ体で選択性が低いのに対して、メルクから報告されたSEW2871は化合物原体でS1P1の活性を有し、S1P3に対して高い選択性を有している。FTY-720を脂溶性テイル、母核、ヘッド部分と分類すると、SEW2871にヘッド部分としてアゼチジンカルボン酸を導入して最適化したのが化合物A,B,Cである。化合物Cは0.6 nMの強力な活性とS1P3に対して2万倍以上の選択性を有している。これらMerckの報告から、母核のアゾールをほんの少し変換しただけでも活性や選択性に影響する事に着目、S1P1のGPCRモデルで検証すると、やはり母核の5員環のちょっとした変換が活性と選択性に影響する事が示唆された。物性面を維持する為にアゼチジンカルボン酸を残し、母核の単環を縮合2環性に変換した。この変換は側鎖のアリールを縮環させたデザインといえるが、化合物1のように活性はサブマイクロオーダーと弱い(Table 1)。テイル部分の脂溶性置換基とアリールのヘテロ環を組み合わせて最適化したが、活性はサブマイクロオーダー程度。S1P3に対する選択性は1000倍以上。構造的に脂溶性は元のメルクの化合物より上がっている事が想像できる。ビボでは作用を確認できている。さらに第2報では、ベンゾフラン骨格を別の縮合ヘテロ環に変換(Table 1, 2)、ベンゾチアゾールに絞ってテイル部分を変換している(Table 3)。

S1P1のGPCRモデルで母核の変換が鍵になる点に着目している点、実際にどのような結合モードを予測したのか興味深い。ただ、実際のところ、リガンドデザインは単環を縮環にしているだけに見えるし、あまりスマートな変換ではないかもしれない。
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