スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

抗鬱薬マジック・ショットガン

Bromidge SM, Arban R, Bertani B, et al. 5-{2-[4-(2-Methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2(1H)-quinolinones and 3,4-Dihydro-2(1H)-quinolinones: Dual-Acting 5-HT1 Receptor Antagonists and Serotonin Reuptake Inhibitors – Part III. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10013946.

Leslie CP, Biagetti M, Bison S, et al. Discovery of 1-(3-{2-[4-(2-Methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}phenyl)-2-imidazolidinone (GSK163090), a Potent, Selective, and Orally Active 5-HT 1A/B/D Receptor Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:101105080357070.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100714c.

GSKがフェーズ2で大鬱病性障害治療薬として開発中のGSK163090はマジック・ショットガンとも言うべきマルチターゲット阻害薬であった。これは構造を開示したレイトブレイキングである。


既に紹介済みだが、GSK社は5-HT1A,1B, 1DとSSRIのカルテット作用薬SB-649915を報告。ここでは、hERG阻害低減を実現したSB-744185とその周辺化合物3?5を見いだしている。化合物5の酸素原子を炭素原子に、さらに置換基を最適化。
受容体ドッキングモデルでは、TM3のAsp13が3級アミンとソルトブリッジを形成、キノリンはTM6のTrp20と相互作用していると推定し、セロトニン受容体に対してサブタイプ共通の活性を引き出す引き金を想定している。

さらに、続く第2報では、5-HT1A/1B/1D拮抗活性とSSRIのカルテット阻害薬からSSRI活性を除去、さらにhERG阻害活性を減弱させ、即効性抗鬱薬としてGSK163090を見いだすまでを示している。

審査当局にどのようにこのマルチターゲット医薬品を説明して開発しているのか非常に興味深い。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。